PCR的发明人，一般公认是美国科学家Kary. Mullis，他也因此获得了1993年的诺贝尔化学奖。Mullis曾在1990年Scientific American上的一篇文章以及1998年的自传《心灵裸舞》（Dancing Naked in the Mind Field）中，提到PCR这个构想的起源。

    Mullis可不是一个整天穿着实验白大褂，呆在实验室的古板的科学家。他既是一位生化学家，又是一名冲浪爱好者，还是一个情场高手。 1972在加州大学柏克莱分校获得博士学位，专业是有机合成。他在青年时代就表现出桀骜不驯的性格，对于他来说，吸食自制的迷幻药不算太稀奇，Mullis也乐于此道。更让人难以置信的是，他在经历迷幻药之旅的过程中，居然想出了某个解释宇宙大爆炸的理论，并写了出来投稿到Nature，居然被刊登了！他也因此拿到了博士学位。至于他的博士论文，按照Mullis自己的说法，也是用“带点幽默化的口语写成的”。要不是宽容的指导老师帮他说好话，恐怕得重写。

    1979年，Mullis离开先前工作的加州大学旧金山分校的医学院，进了一家叫Cetus的私人生物技术公司任职。当年，生物技术公司还处于萌芽阶段，很少有学术界人士愿意离开大学到私人企业工作。就算是到有规模的大药厂，同样也得不到多数同行的认同，反而被认为是学术生涯的终点。然而，Cetus公司却不一样，这家公司在自由开放的风气下，集结了一批有能力、有梦想的科学家，朝着既定的目标共同前进。这和一般大学里各大教授及实验室的主持人关起门来各行其是的做法相当不同。Cetus聘用Mullis，是看重他有机化学合成的专长，负责合成寡聚核苷酸，以供实验所用。

    其实，Mullis在Cetus的工作，算不上什么研究，只是设法改进寡聚核苷酸合成的效率而已。Mullis花了很多时间玩当时刚刚流行的个人电脑，也不时提出一些古怪的想法，其中大部分都是错的。1981年，他被提升为寡核苷酸合成部门的主管。为了提高产量和节省时间，他省去了质量控制这一环节，引起使用单位的不满，抱怨质量不佳的寡聚核苷酸使得他们的研究出现问题，Mullis则回击道，是使用单位本身的能力不足所致。

    PCR的构想，也就是在这样的背景下诞生的。根据Mullis自己的说法，他本来并不是想扩增微量的DNA，而只想使用染色的方法鉴定一个突变的基因。这是一个失败的想法，但却把他引向DNA的扩增。一直在做突变检测工作导致Mullis想到细胞内DNA复制的反应。碰巧，Mullis那时一直沉迷于计算机如何处理对数功能，这导致他将两个事情联系在一起。每一个分子生物学家都知道DNA复制反应（加倍），而且知道指数函数。但只有Mullis 同时想到两件事情，从而产生了指数扩增DNA的构想。Mullis意识到，小的东西如果持续加倍，则会增加得很快。例如，将一个特定的DNA片段加倍30次，则会产生230拷贝的，这么多拷贝的DNA足以让研究者进行相关的科学研究。这种想法有一天终于得以暴发。那是在1983年春天的一个星期五的晚上，Mullis开着银色的本田Civic，带着女友前往乡间的小屋度周末。在北加州蜿蜒的128高速公路上开着车，一段DNA反复复制的景象，在他的脑海里冒了出来。于是他停下了车，叫醒了正在熟睡的女友，激动地解释起他的想法。Mullis原以为这样简单的想法，应该有人提出过，但搜索文献后却发现没有。在“猛然顿悟”之后的3～5个月间，Mullis并没有任何行动，原因如今也不清楚。同年8月，Mullis首次在公司里正式作了有关PCR原理的报告，听者反应冷淡。一来，大家已经习惯了他的胡思乱想；再者，多数人的想法是，这个原理太简单了，如果可行的话，一定早有人做过，否则，一定有什么不可行之处，但也没有人明确说得出来，为什么不可行。

    于是，Mullis得着手证明这个构想的可行性。从1983年9月起，Mullis陆续进行了一些实验，换过几种DNA模板，也尝试过不同的升温、降温周期，结果都不理想，顶多只在电泳凝胶上发现一条若隐若现的条带，无法说服别人PCR起了扩增的功效。1984年6月，Mullis在公司又因男女关系惹出事端，引起众怒，濒临被开除的命运。结果是引荐他进入公司的上司为他求情，只免除了他的主管职务，同时限定他在一年内把PCR方法建立起来。

    任何研究方法从概念的提出发展到实际应用阶段，所需投入的精力与时间，大多被一般人所低估。由于Mullis以前没有接受过分子生物学的训练，公司派了技术员协助，前后一共有三位。这些人在PCR的发展上，发挥了重要的作用。1984年11月，Mullis的技术员首次取得可信的结果，证明了PCR的可行。于是在1985年初，公司决定又派上了技术精湛的日裔技术员Randall Saiki，这是一项正确的决定。在自动化的仪器出现之前，PCR是一项十分繁琐的技术，同时需要许多人在一堆试管、秒表和不同温度的水浴锅中忙个不停，甚至还要独立的作业空间防止可能的污染，这需要长时间的反复操作，手脚不利落的人是做不来的。Saiki的结果则干净漂亮，让人心服口服。

    到了1985年春天，Cetus的高级主管已经对PCR的潜力深信不疑，也开始担心消息外泄，而让其他公司取得先机。同年3月，他们递出了第一个专利申请，也准备在10月份举行的美国遗传学会年会上报告成果，但之前必须将正式的论文写好寄出后才保险。他们决定撰写两篇论文，一篇关于PCR的原理，由Mullis执笔先行发表，第二篇则集中在PCR的应用上，以Saiki的实验结果为主，随后推出。结果整个夏天，Mullis都在玩电脑，一再拖延论文的写作。到9月下旬有关PCR应用的文章写好寄出时，Mullis还没有动静。因此，第一篇提到PCR这个方法的论文，于1985年12月20日发表在Science上，共有七位作者，Saiki为第一作者，Mullis则排第四。

    直到12月，Mullis才将论文写好，并投给Nature。但Mullis忘记了附上一封给编辑的信，当然也就没有说明该文与Science上的那篇论文有何不同，结果被拒。震惊之余，他转投Science，并由Cetus的主管帮助写了封信给编辑，结果仍然被拒。这时，Mullis把怨气转向公司，认为那是公司的阴谋，想要窃取他发明PCR的功劳。实际上，PCR的概念源自Mullis，对此没有什么人持异议，只不过将概念付诸实施的过程，就复杂得多了。

    Mullis的文章两度被拒以后，公司里有人建议投给Methods of Enzymology，主要是因为有人与该刊主编吴瑞相熟，容易沟通，同时PCR的性质也适合强调方法学的刊物。于是，Mullis的文章终于得到发表，只不过整整晚了一年，到1987年初才问世。这篇文章只有Mullis及另一位技术员两人挂名。

    为了表示他们并无意争功，Cetus的主管向冷泉港实验室的Watson推荐，让Mullis在1986年5月举行的“人类分子生物学”专题研讨会中，报告PCR的原理及实际应用结果。这是Mullis生平第一次受邀演讲，分子生物学界许多著名学者也都在场。结果Mullis表现不错，建立了往后人们的印象：PCR是他一手发明的。冷泉港专题研讨会的专刊于1986年底出版，Mullis挂了头名。

    自此，PCR之名及其强大的应用性就广为人知了。然而，将PCR变成真正成熟技术的“临门一脚”，则是耐高温DNA聚合酶的引进。

    PCR的操作过程中，需要进行反复升温与降温的循环步骤，而前一次循环所使用的大肠杆菌DNA聚合酶在高温下就变性失活了，因此在每一次循环反应之后，都要加入新的聚合酶。这种做法不但繁琐，并且昂贵。按当时的价格，一次循环所需的聚合酶值1美元，30个循环下来就是30美元，循环更多次就不用说了。因此，1986年春，Mullis首次提出使用耐高温酶的想法。经过文献搜索，果然找到了两篇有关文献，较早的一篇是在美国做的，另一篇则是俄罗斯科学家的成果。

    第一篇报道分离耐高温DNA聚合酶的工作，是一位来自台湾的年轻科学家钱嘉韵。1973年，钱嘉韵到俄亥俄州的辛辛那提大学生物系就读。她的导师J. Trela对一种在黄石公园的温泉里发现的嗜热菌（Thermus aquaticus，Taq）感到好奇，就让钱嘉韵及另一位美国学生以该细菌为论文研究的题目。在另一位老师的指导下，钱嘉韵成功地从该细菌分离出耐高温的Taq DNA聚合酶，并将研究成果发表在1976年的Journal of Bacteriology上。

    Mullis虽然提出将Taq DNA聚合酶应用到PCR的建议，但当时并没有现成的酶可用，他得想办法自己分离。Cetus有全套分离蛋白质的设备，也有人愿意指导，但Mullis是个拖拉成性的人。等了几个月后，公司其他人只有自己动手，按着先前钱嘉韵等人发表的步骤，三个星期就纯化出Taq DNA聚合酶。1986年6月，Saiki首度将其应用于PCR，效果就好得惊人，可以说是一炮打响。Taq DNA聚合酶不但大大简化了PCR工作，同时其专一性及活性都比之前使用的大肠杆菌DNA酶更强，背景杂带也几乎都消除了。自此，PCR大获成功