by 雅美之途
今天传来美国Lasker（拉斯卡）奖授予Max Cooper（库珀）和Jack Miller（米勒）的消息，奖励他们在发现T细胞和B细胞免疫功能的贡献。论及科学成就，他们早就应该甚至获得诺贝尔医学奖。还有什么比T和B细胞更具挑战性的细胞？它们至少比神经元灵活机动吧？神经元功能不好充其量变成精神病或痴呆，没有淋巴细胞你不能活。
在Ralph Steinman因树突状细胞（DC) 在去世后获得诺贝尔奖时，圣路易斯华盛顿大学的免疫学大佬拉斯卡奖得主Emil Unanue评论道：“难道DC比T和B细胞更重要？”。这次拉斯卡奖授予60年代初的革命性发现是为了不让人们再有遗憾，诺贝尔奖就不好说了，因为米勒和库珀今年分别88和86岁了。这两项里程碑式的发现都产生于两位研究者不具备教授头衔的职业生涯里：米勒在入伦敦的Robert Harris实验室不久导师便离开，他自己单独做幼鼠的胸腺（Thymus) 切除实验，并且发现没胸腺的老鼠因为免疫缺陷而发生感染、腹泻和死亡。米勒从而推测胸腺产生了一种淋巴细胞，Thymus是T细胞的T的来源。库珀发现产生抗体的B细胞是在明尼苏达的Robert Good实验室，所以米勒的Lancet文章是单个作者而库珀的Nature文章是第一作者。
米勒在中国成长过一段时间，他父亲是在华的银行家。他们家后来搬到了澳大利亚，他也因妹妹患结核而在瑞士生活过，但是他印证了很多澳洲人的学术轨迹：那就是去英国留学。胸腺长期被认为是个无用的器官，它确实随着年龄而不断萎缩，最后就是一些纤维化的东西。这种器官怎么可能担任如此重要的免疫功能？米勒的发现做出后遭遇强烈质疑，包括两位免疫诺贝尔奖得主Peter Medawar和MacFarlane Burnet。不说他们，我到现在都怀疑，因为我们需要解释在没有胸腺的几十年的成人时期怎么维持强大的抵抗功能。但是米勒的发现很快被核实，并且影响了库珀后续的发现。
谈论库珀的贡献要从一个意外的发现说起。当时Ohio State University的研究生Bruce Glick试图研究鸡的Bursa of Fabricius的功能，Bursa为粘液囊的意思，Fabricius是意大利发现者的名字。大家可以看图知道Bursa位于鸡的什么地方，Bursa也是著名的B细胞的B字母的来源，当然B细胞在包括人在内的哺乳类动物中是在骨髓里成熟的。Bursa与胸腺非常相似，在鸡出生七周后开始萎缩。我们知道人的免疫系统最重要的功能是在我们年幼时抵抗病原微生物的入侵，免疫系统使我们存活。我导师阿肯森教授甚至称这是免疫系统的遗传功能，它们看护机体活到能够传递遗传物质为止，没有抗生素的年代可真是这样。免疫系统对成人则做不少坏事，最明显的就是诱发机体产生各类的自身免疫性疾病。
Glick把Bursa在鸡出生后的前三周切除，因为那时Bursa长得特快。Glick切除Bursa后什么都沒有发现，本来是个看得到头的研究课题，因为他的兴趣根本不在免疫学上。他是农业实验站的人，他只是喜欢鸡，做完实验后是否吃鸡就不得而知了。这种切除胸腺和Bursa的实验就是那个时代的基因踢除实验的翻板，去掉一个东西再看功能，没有想到胸腺去除实验还被日本人用到了发现调节T细胞的研究上，文章发在JI上。但是Glick的华裔研究生同学Timothy Chang想借Glick的鸡，因他想向自己的本科生展示鸡在沙门氏菌的O抗原免疫后能够产生抗体。演示标准实验的结果却令人惊讶，因为六只鸡死了，存活的三只鸡没有产生抗体；当然也有些鸡免疫后活得好好的，并且能够产生抗体。Timothy向Bruce抱怨说：“你把我的实验演示给弄砸了”，但是Bruce对照实验记录后发现：无法存活的，或者活下来但是没有产生抗体的鸡是他切了Bursa的，没切的野生型鸡都能成活。他们随后扩大了沙门氏菌的感染实验，只能得出Bursa能够产生抗体的结论。但是他们的文章被主流的Science杂志拒稿，只发表在很少人读的家禽类杂志（Journal of Poultry)。
当时Edelman和Porter已经从生化上弄清楚了抗体蛋白的结构，包括重链和轻链，但是人们不知道抗体是什么细胞产生的。库珀沿米勒的思路将鸡的胸腺或Bursa在幼年时切除，然后用同位素照射鸡。他发现前者的抗体产生受些影响但是主要是细胞免疫功能的缺陷，而手术移去Bursa的鸡则像免疫球蛋白缺陷症的患者，这些鸡遇见细菌感染不能产生淋巴生发中心、浆细胞和抗体。这些结果让库珀觉得应该突破米勒学说中免疫系统仅来自胸腺的单一细胞谱系，他认为有两套淋巴细胞的存在，一套来自胸腺的淋巴细胞负责细胞免疫，另外源自Bursa的细胞决定制造抗体。就像Metchnikoff和Ehrlich发现粗分的细胞与体液免疫学说，米勒和库珀为我们找到了T和B细胞的功能。
拉斯卡对米勒和库珀的评语是他们的发现开创了现代免疫学的新纪元，现在日新月异的免疫治疗都是在他们发现的基础上发展起来的，他们使我们知道免疫防御的部队在哪里。我长期认为美国拉斯卡奖Jury们的科学鉴赏力比瑞典的诺贝尔委员会高。瑞典那偏离科学中心的地方有时确实需要美国资深科学家的帮助，拉斯卡公布了评委会的阵容，强大到从六位诺贝尔奖获得者到斯坦福校长，华裔唯一的评委是哈佛教授庄晓嶶。华大教授Stuart Kornfeld因年岁过高而退出了Jury的行列，不过华大诺贝尔奖得主Carl Nathans的儿子Jeremy Nathans在里面。
应该说我的品味也不错，不是吹牛，我有文字做证，这是我一年前写的：“现在有些中文媒体对陈列平沒获诺贝尔奖瞎说一气，一传十，十传百，我们真没有必要这么不顾事实。没有获诺贝尔奖耶鲁教授陈列平亏不亏？有些可惜但是并不亏。我们想想看，发现T细胞抗原受体（TCR）的斯坦福教授Mark Davis和多伦多华裔教授Tak Mak都沒有得诺贝尔奖，诺贝尔奖没有碰Car-T免疫治疗，因为他们必须考虑TCR的革命性贡献。诺贝尔奖授予过树突状细胞（DC) 的洛克菲勒教授的发现，但是发现T细胞功能的澳大利亚人Jacques Miller和发现B细胞的Max Cooper都还健在，都与诺贝尔奖无缘，DC比T和B细胞还重要？TCR的发现比CTLA-4封闭和PD-1重要多了，这就是我对近期诺贝尔奖有些不满的原因：过于偏重应用而忽略了对最核心科学原理的奖励，虽然Allison在回答记者问时仍然强调对基本问题探索的重要性。”。（沒得诺贝尔奖, 耶鲁教授陈列平亏不亏？https://mp.weixin.qq.com/s/5r059wKMEIE5h1KQJ1p27g）
另外，清华医学院院长董晨教授是库珀当时在University of Alabama（UAB) 的学生，学校为医学院不错的非名校，但是导师优秀就行。据参加过库珀好像是70岁生日的朋友说，当时举杯时的祝酒词含有：“人类所有关于B细胞的知识都来源于库珀！”。库珀是美国真正的南方人，南方的绅士，他从密西西比大学去读New Orleans的Tulane医学院，再到UAB工作了几十年。因到退休年龄等各方面的原因，他选择离开UAB, 伯明翰因为他还有家生物试剂公司。他可以去很多地方，但是还是愿意留在南方的Emory大学继续学术生涯。分子生物学的另一位著名洛克菲勒教授James Darnell也是密西西比人，不过他读了圣路易斯华大的MD。库珀晚年关于进化免疫学的重要工作是中国人做出来的，老中出去找工作或报告练习，他是对每句话怎么说都纠正你的长者，这点与阿肯森十分相似。美国崇尚自由的纽约客很少这样，但是他们满嘴慈悲。
这是一位在美国行医的朋友的留言：“同意。Max是一个真正的gentleman，我的wife从他的实验室得的PhD，我也在他的实验室里干过一段时间”。我也有同感，曾经在日本和华大都听过他的报告，可以说是一丝不苟。
Bursa of Fabricius: 位于鸡的肠道未端的囊腔结构。现在知道该结构的唯一功能是产生拥有制备抗体能力的B细胞。
2019 Lasker Medical Research Awards Jury
Seated, left to right James Rothman, Yale University ● Xiaowei Zhuang, Harvard University ● Joseph Goldstein, Chair of the Jury, University of Texas Southwestern Medical Center ● Lucy Shapiro, Stanford University ● J. Michael Bishop, University of California, San Francisco ● Erin O’Shea, Howard Hughes Medical Institute
Standing, left to right Richard Locksley, University of California, San Francisco ● Jeremy Nathans, Johns Hopkins School of Medicine ● Michael Brown, University of Texas Southwestern Medical Center ● K. Christopher Garcia, Stanford University ● Christopher Walsh, Harvard University ● Marc Tessier-Lavigne, Stanford University ● Robert Lefkowitz, Duke University School of Medicine ● Craig Thompson, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ● Richard Lifton, Rockefeller University ● Harold Varmus, Weill Cornell Medical College ● Laurie Glimcher, Dana-Farber Cancer Institute ● Jeffrey Friedman, Rockefeller University ● Charles Sawyers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Cent
拉斯卡委员会提供的关键文献：
Key Publications of Max D. Cooper
Cooper, M.D., Peterson, R.D.A., and Good, R.A. (1965). Delineation of the thymic and bursal lymphoid systems in the chicken. Nature. 205, 143-146.
Kincade, P.W., Lawton, A.R., Bockman, D.E., and Cooper, M.D. (1970). Suppression of immunoglobulin G synthesis as a result of antibody-mediated suppression of immunoglobulin M synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 67, 1918-1925.
Cooper, M.D., Lawton, A.R., and Bockman, D.E. (1971). Agammaglobulinaemia with B lymphocytes. Specific defect of plasma-cell differentiation. Lancet. 2, 791-794.
Owen, J.J.T., Cooper, M.D., and Raff, M.C. (1974). In vitro generation of B lymphocytes in mouse foetal liver – a mammalian “bursa equivalent”. Nature. 249, 361-363.
Pancer, Z., Amemiya, C.T., Ehrhardt, G.R.A., Ceitlin, J., Gartland, G.L., and Cooper, M.D. (2004). Somatic diversification of variable lymphocyte receptors in the agnathan sea lamprey. Nature. 430, 174-180.
Cooper, M.D. (2015). The early history of B cells. Nat. Rev. Immunol. 15, 191-197.
Key Publications of Jacques F.A.P. Miller
Miller, J.F.A.P. (1961). Immunological function of the thymus. Lancet. 2, 748-749.
Miller, J.F.A.P. (1962). Effect of neonatal thymectomy on the immunological responsiveness of the mouse. Proc. Roy. Soc. 156B, 410-428.
Miller, J.F.A.P. (1962). Immunological significance of the thymus of the adult mouse. Nature. 195, 1318-1319.
Miller, J.F.A.P., and Mitchell, G.F. (1968). Cell to cell interaction in the immune response. I. Hemolysin-forming cells in neonatally thymectomized mice reconstituted with thymus or thoracic duct lymphocytes.
J. Exp. Med. 138, 801-820.
Miller, J.F.A.P. (2011). The golden anniversary of the thymus. Nat. Rev. Immunol. 11, 489-495.
Miller, J. (2019). How the thymus shaped immunology and beyond. Immunol. Cell Biol. 97, 299-304.
Perspectives on B and T Lympocytes
Watts, G. (2011). Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus. Lancet. 178, 1290.
Gitlin, A.D., and Nussenzweig, M.C. (2015). Fifty years of B lymphocytes. Nature. 517, 139-141.
